Medicin testes kun på raske, hvide mænd. Det er blevet en anekdotisk sandhed, jeg har hørt gentaget til adskillige konferencer og diskussioner.

Djævlen er som bekendt i detaljen, og der er mange detaljer, der mangler at blive ordentligt analyseret og debatteret, både når det kommer til kønsrepræsentation og repræsentation af alle mulige andre befolkningsgrupper.

Lovgivningen er der, men der mangler retningslinjer fra myndigheder og handling på tværs af forskningens økosystem og pipeline.

Medicin kan have forskellig effekt på forskellige mennesker 

Det er værd at skænke det en tanke, hvem lægemidler egentlig bliver testet på. Det gælder både for at sikre lige adgang til sundhed og behandling og for at få mest ud af sundhedsbudgetterne.

Tilbage i det gamle Grækenland, er manden blevet opfattet som ‘modelorganisme’ eller ‘standarden’, mens kvinder kun er blevet omtalt i det omfang, at de afveg fra denne standard. Denne tankegang kan muligvis anes bag argumenter om, at kvinders hormonelle cyklus kan skabe støj i kliniske undersøgelser af nye lægemidler.

Der er med andre ord risiko for at få et fuldstændigt skævt billede af et lægemiddels effekt, hvis det ikke testes på kvinder

Etikken har også skabt problemer for repræsentationen af kvinder. I 1977 anbefalede myndighederne i USA, at kvinder ‘i den fødedygtige alder’ ikke burde være med i kliniske studier. Den blotte mulighed, for at kvinder kunne være gravide og risikoen for det ufødte barn, blev set som etisk problematisk.

Hormonel cyklus og graviditet eller ej, så udgør kvinder ca. 52 pct. af Europas befolkning. Der er med andre ord risiko for at få et fuldstændigt skævt billede af et lægemiddels effekt, hvis det ikke testes på kvinder.

Hvad siger reglerne?

I EU er der ikke et eksplicit krav om inklusion af kvinder i reguleringen. Men det er et krav, at lægemidler skal testes, ‘i den population, der må forventes at gøre brug af lægemidlet’.

Idet kvinder udgør ca. halvdelen af Europas befolkning, vil det være svært at komme udenom at inkludere kvinder for langt de fleste sygdomme, medmindre det er en ren ‘mandesygdom’ som f.eks. prostatakræft.

Er repræsentationen ikke i orden, når et lægemiddel skal godkendes, er der forskellige regulatoriske redskaber, der kan tages i brug. Det mest vidtgående er at afvise at give markedsføringstilladelse til lægemidlet. Mere almindeligt er det at angive begrænsninger i anbefalet brug i summary of product characteristics (SmPC). Her er det f.eks. mere reglen end undtagelsen, at det angives at lægemidlet ikke er testet tilstrækkeligt på gravide og ammende kvinder.

Nogle sygdomsområder har større udfordringer med kønsrepræsentations end andre

Endelig kan myndigheder stille krav om, at der udføres opfølgende studier efter markedsføring som betingelse for udstedelse af en markedsføringstilladelse. Det kan f.eks. være i situationer, hvor det har vist sig vanskeligt at rekruttere deltagere fra særlige populationer.

For en helt almindelig population som kvinder, burde det ikke være et problem. Men stod man f.eks. hårdt på tilstrækkelig test på gravide inden markedsføring, kunne man formodentligt ofte rende ind i, at det forsinkede markedsføringen af lægemidler. Men der kan inden for de eksisterende regulatoriske rammer kompenseres for en sådan mangel ved at stille krav om opfølgende studier efter markedsføring.

Der er med andre ord både et regulatorisk fundament og konkrete redskaber, der kan sikre, at kønnene er repræsenteret i kliniske studier af nye lægemidler.

Hvordan ser det ud i virkeligheden?

Mens diskussionen om repræsentation i kliniske studier har haft fuld damp på i USA i adskillige årtier, så har den debat levet et mere stille liv i Europa. Det betyder også, at mens der er masser af studier af repræsentation med afsæt i amerikanske data – bl.a. en årlig rapport fra Center for Drug Evaluation and Research (CDER) – er det meget småt med analyser af EU-data.

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) publicerede i 2005 en undersøgelse af repræsentationen af kvinder i kliniske studier. Her fandt agenturet ingen problemer med repræsentationen, uden i øvrigt at skrive noget særligt om hvordan de egentlig havde undersøgt det.

Et nyere studie fra Tufts Center for the Study of Drug Development (Tufts CSDD) fra 2022 hjælper lidt på den manglende viden om kønsrepræsentation i kliniske studier, der har ført til godkendelse af nye lægemidler i EU.

Studiet omfatter data fra 943 pivotal trials fra 2007-2017. Dette er typisk de sidste og største studier, der foretages af lægemidler før markedsføring. Det er studier, der gerne skulle teste medicinen i en population, der minder så meget som muligt om den population, der må forventes at gøre brug af medicinen i den virkelige verden.

Samlet set var deltagelsen af mænd og kvinder rimeligt tæt på de 51,2 pct. kvinder og 48,8 pct. mænd, der er kønsfordelingen i Europa, med deltagelse af 46,7 pct. kvinder og 53,3 pct. mænd.

Endelig bør vi prøve at forstå, hvorfor kønsrepræsentation synes at være et problem på nogle sygdomsområder, men ikke andre

Graver man et spadestik dybere og kigger på hvor mange studier, der havde en underrepræsentation af kvinder eller mænd, ændrer billedet sig noget. I 31,6 pct. af studierne var kvinder underrepræsenterede, mens mænd kun var underrepræsenteret i 14 pct. af studierne. Særligt kliniske studier af medicin til psykiske sygdomme og infektionssygdomme, skilte sig ud, med henholdsvis 62,9 pct. og 58,8 pct. af studierne med en underrepræsentation af kvinder.

Det ser med andre ord ud som om, at nogle sygdomsområder har større udfordringer med kønsrepræsentations end andre.

Ser man ud over de kliniske studier foretaget med henblik på godkendelse af nye lægemidler og inkluderer de mange studier, der foretages i forbindelse med forskning, har flere studier fundet udbredt underrepræsentation af kvinder på tværs af sygdomsområder og aldersgrupper.

Myndighederne har en række redskaber til at adressere underrepræsentation i forbindelse med godkendelse af lægemidler, f.eks. indskrænkning i SMPC’et og krav om postmarketing-studier.

De redskaber er selvsagt ikke anvendelige på forskningsstudier. Her må det i stedet overvejes om f.eks. etiske komiteer og andre myndigheder, der skal godkende kliniske studier på mennesker samt udgiverne af videnskabelige artikler, kan bidrage til at sikre bedre kønsrepræsentation.

Hvad er den rette målestok for repræsentation?  

Hvis vi skal adressere kønsrepræsentation, er det værd at dykke ned i årsagerne til disse forskelle mellem kønsrepræsentation i forskellige sygdomsområder og mellem klinisk forskning og kliniske studier foretaget af industrien i forbindelse med lægemiddeludvikling.

Tufts CSDD studiet bruger den generelle kønsfordeling i befolkningen som målestok for kønsrepræsentation. Men ikke alle sygdomme har samme prævalens i begge køn. Det ville være helt hovedløst, at insistere på kønsrepræsentation i forsøg med behandling af livmoder- og prostatakræft.

Der kan også være underdiagnosticering af nogle sygdomme relativt til køn, f.eks. CVD for kvinder og osteoperose for mænd. For begge disse gælder tillige, at forekomsten blandt kønnene også er forskellig for forskellige aldersgrupper. Mænd debuterer tidligere med CVD end kvinder, mens det omvendte er tilfældet med osteoperose.  Så hvad er et godt pejlemærke for repræsentation? Er det diagnoser? Medicinforbrug? Og skal det være relateret til aldersgruppen?

Uden krav til kønsrepræsentation nærer man det årtusind gamle dogme om manden som modelorganisme

Dertil kommer de etiske og videnskabelige grunde til at fravige kønsrepræsentationens smalle sti. Test på gravide i repræsentationens navn er, uanset hvordan vi vender og drejer det, etisk følsomt. Analyser af delpopulationer kan være problematiske ved sjældne sygdomme, hvor populationen i forvejen er meget lille, og delpopulationen kan blive så lille, at der ikke er den fornødne statistiske power i beregningerne.

Endelig bør vi prøve at forstå, hvorfor kønsrepræsentation synes at være et problem på nogle sygdomsområder, men ikke andre. Kan social stigmatisering, præventionskrav, risikovillighed, studiedesigns eller noget helt femte forklare, hvorfor det f.eks. er så svært at få kvinder med i forsøg med psykofarmaka.

Vi mangler med andre ord at forstå problemet, forstå vores data og at udvikle standarder for, hvordan man undersøger kønsrepræsentation (og alt mulig anden repræsentation) på en hensigtsmæssig, transparent og pragmatisk måde.

Er der brug for en Lex sex?

Der er allerede en lille buket af regulatoriske redskaber til rådighed, der gør det muligt for myndigheder at afveje fordele og ulemper ved at stille krav til repræsentation i studier brugt ved godkendelse af nye lægemidler. Når det er sagt, er det til gengæld tyndt med konkrete guidelines om forventninger til repræsentation fra EMA.

Det er mere mudret, hvad der kan gøres ved kønsrepræsentation, hvis vi kigger på den større gruppe af kliniske forsøg, der foretages i forskningsøjemed. Formålet med sådanne forsøg er ofte grundlæggende anderledes end store fase 3 forsøg, og forskernes frihed til at designe studier og udtænke hypoteser er som bekendt en kardinaldyd i moderne videnskab.

Omvendt kan man frygte, at uden krav til kønsrepræsentation nærer man det årtusind gamle dogme om manden som modelorganisme.

Etiske komiteer og udgivere af videnskabelige artikler er nærliggende at kigge mod som aktører, der kan adressere kønsrepræsentation med et sobert øje for forskningsfriheden.