Debat: Medicinrådet har sat barren højt for ny kræftmedicin

Medicinrådet har sat barren højt for nye kræftlægemidler. Det gælder især ved vurdering af nye kræftlægemidlers effekt på patienternes overlevelse. Således var usikkerhed om eller umodne data for overlevelse en medvirkende årsag til afvisning af 19 ud af 21 afviste kræftlægemidler i perioden fra 2021 til 2023.

Det viser en kortlægning af 40 nye kræftlægemidlers skæbne i Danmark og tre andre europæiske lande, som VAPOS Consulting har lavet for Dagens Pharma og Dagens Medicin.

Kortlægningen viser, at patienterne i England, Frankrig og Tyskland har adgang til størstedelen af den kræftmedicin, som Medicinrådet finder for usikker til det danske sundhedsvæsen. 7 af de 19 afviste kræftlægemidler er således i brug i alle de 3 lande, mens 10 er taget i brug i 2 lande. Det efterlader to lægemidler, hvor ét lægemiddel er i brug i ét land og ét lægemiddel, der slet ikke er i brug i nogen lande.

Medicinrådet er dermed mere konservative, end man er i England, Frankrig og Tyskland. Ikke bare i forhold til anbefalinger af kræftmedicin, men også i vurderingerne af kræftmedicins effekt på overlevelse. Det fremgår af offentligt tilgængelige vurderinger fra Danmark og de andre lande.

Kliniske undersøgelser

De kliniske undersøgelser og data, som ligger til grund for vurderingerne, er de samme i de fire lande. Det er primært undersøgelser af og data for behandlingernes effekt på kræftsygdommen, målt ved endemål såsom Complete Response (CR), Minimal or Measurable Residual Disease (MRD) og/eller progressions- eller sygdomsfri overlevelse. Dertil kommer data for bivirkninger og livskvalitet.

Det er beslutninger under usikkerhed for betalere og evalueringsinstitutter. Det siger sig selv, at det ikke er ligetil

Det er i princippet de data, som ligger til grund for Det Europæiske Lægemiddelagentur, EMA’s, godkendelse. Her er det nok at vise, at medicinen holder kræften nede. Betalerne eller de nationale evalueringsinstitutter opfatter derimod disse mål som surrogat for det endelige mål i kræftbehandling, nemlig overlevelsen.

I den ideelle verden vil betalere og evalueringsinstitutter gerne se dokumentation for forøget samlet overlevelse (Overall Survival), når de beslutter om ny kræftmedicin skal tages i brug. Overlevelse er en væsentlig del af kræftmedicins værdi.

Tid er en vigtig faktor

De fleste betalere er ligeglade med, at kræften holdes nede i en periode, hvis patienterne ellers dør lige hurtigt, hvad enten det er af sygdommens progression, tilbagefald eller bivirkninger.

Problemet er, at det ofte tager længere tid at dokumentere overlevelsen, altså at vise en klinisk relevant og statistisk signifikant forøget medianoverlevelse. Ofte har kliniske undersøgelser for få observationer (dødsfald), når betalerne skal beslutte, om patienter skal have adgang til medicinen.

Dermed står betalerne overfor et dilemma. Skal man tage en ny kræftmedicin hurtigt i brug, selvom den kun giver en potentiel eller lille forøgelse af overlevelsen? Eller skal man afvise medicinen, indtil den kliniske dokumentation foreligger, og dermed vente flere år?

Beslutninger under usikkerhed

Det er beslutninger under usikkerhed for betalere og evalueringsinstitutter. Det siger sig selv, at det ikke er ligetil. Landene har forskellig praksis, men der er dog metoder, som kan give et fingerpeg om, at forøget overlevelse kan forventes.

For det første kan evalueringsinstitutter som Medicinrådet vurdere den potentielle effekt ud fra surrogat endemål, der er valideret til at forudsige samlet overlevelse i indikationen. Surrogat mål som CR, MRD eller PFS (Progression Free Survival) er dog valideret i nogle kræftindikationer, mens de i andre indikationer ikke forudsiger overlevelse. Kravene til validering er forskellige.

For det andet kan institutterne vurdere, hvor plausibelt en reduktion af dødeligheden er ud fra virkningsmekanismen. Det kan eksempelvis være, at det nye lægemiddel angriber kræftsygdommen fra en anden vinkel.

For det tredje kan institutterne vurdere konsistensen mellem surrogat endemål, en ikke-signifikant forskel i overlevelsen (eller Kaplan Meier-kurverne), som viser sig i de umodne data, og en plausibel virkningsmekanisme.

Risikodeling er en mulighed

Hvis alle tre peger i samme retning, er det ikke urimeligt at forvente en effekt. Denne argumentation kan findes i flere afgørelser fra Frankrig.

Endelig kan indirekte sammenligninger også spille en rolle. Det er primært en metode, der bliver brugt, når der ikke er aktiv kontrol i undersøgelserne, eller hvis kontrollen er et lægemiddel, som ikke er standardbehandling.

Det er muligt, at virksomheder undlader at ansøge, hvis de kan forudsige en dårlig vurdering

Usikkerhed kan også håndteres på andre måder. Der er lande i EU, som går skridtet videre, og vil anbefale nye kræftlægemidler, hvis de kan dele risikoen med virksomhederne. Det sker gennem aftaler, hvor prisen afhænger af den faktiske overlevelse.

Andre landes vurderinger af kræftlægemidler

I Tyskland og Frankrig laver evalueringsinstitutterne først (og fremmest) en komparativ klinisk vurdering af nye lægemidler.

Det munder ud i en vurdering, der giver en karakter alt efter, hvor banebrydende det nye kræftlægemiddel er, og hvor god evidensen er.

En dårlig vurdering (ingen evidens og/eller forbedring) kan føre til, at det nye kræftlægemiddel enten ikke bliver anbefalet (Frankrig) eller får en lav pris i forhold til nuværende behandling (begge lande).

I det sidste tilfælde kan virksomheden vælge ikke at markedsføre det nye middel (Frankrig) eller at trække det fra markedet (Tyskland).

Det er også muligt, at virksomheder undlader at ansøge, hvis de kan forudsige en dårlig vurdering.

Hvad er så resultatet af de 19 lægemidler, som Danmark har afvist med usikkerhed om overlevelse som medvirkende årsag?

Tyskland afviser færre

I Tyskland har 17 af lægemidlerne fået en vurdering af G-BA (Gemeinsamer Bundesausschuss), og kun 4 lægemidler var uden evidens, mens resten har ‘antydning af’ eller ‘tegn på’ forbedring i forhold til nuværende behandling.

For fem lægemidler var vurderingen, at de har større eller mindre effekt på overlevelsen, mens G-BA ikke fandt dokumentation for overlevelse blandt de øvrige.

I Frankrig har 18 lægemidler fået en vurdering af CT (Commission de la Transparence). Kun tre lægemidler blev helt afvist, mens resten blev anbefalet helt eller delvist.

Blandt de anbefalede er syv lægemidler vurderet til at byde på moderat forbedring i forhold til nuværende behandling, mens fem lægemidler er vurderet til en lille forbedring og kun tre midler er helt uden forbedring.

NICE fokuserer på QALY

De franske myndigheder anerkender midlertidige resultater for overlevelse, når andre endemål understøtter effekten, og de er også villige til at sidestille kræftbehandlinger med eksisterende behandling, selvom kontrolarmen i studierne ikke er den standardbehandling, patienterne får i dag.

Spørgsmålet er, om ikke Medicinrådet burde lade sig inspirere af de metoder og vurderinger, som søsterorganisationerne i andre lande anvender

For tre af fire af de lægemidler, hvor Tyskland ingen evidens fandt, tildelte CT gode vurderinger.

I England skal lægemidler være omkostningseffektive, og det kræver, at der er en gevinst i kvalitetsjusterede leveår (QALY).

De bliver estimeret af NICE, National Institute for Health and Care Excellence, på trods af usikkerheden, og instituttet har en god praksis for disse fremskrivninger.

England har taget lidt færre nye kræftlægemidler i brug end Frankrig, men de anbefalede midler bliver finansieret centralt gennem CDF, Cancer Drug Fund.

Prisen skal ned for de bedste

Danmark afviste som nævnt 19 lægemidler, hvor en medvirkende årsag var usikkerhed om overlevelsen. Omkostningerne spiller naturligvis også ind.

I fem tilfælde bad Medicinrådet virksomheden om en lavere pris. Her må man formode, at usikkerheden ikke er større, end at den rigtige pris kan give adgang.

Der er tale om lægemidler, som andre lande giver gode vurderinger: Kimmtrak mod modermærkekræft i øjet, Trodelvy og Tukysa mod brystkræft, Carvykti til knoglemarvskræft og Darzalex mod amyloidose

Medicinrådet anbefalede Tukysa i januar i år efter en prisnedsættelse.

Medicinrådet kan faktisk anbefale kræftlægemidler med usikkerhed om overlevelsen.

I perioden 2021-2023 anbefalede rådet syv på trods af usikkerhed ved overlevelsen, men det var kræftlægemidler med mere overbevisende data.

Afvisningernes pris

De resterende 14 afviste lægemidler befinder sig i gråzonen.

Afvisning af lægemidler med størst usikkerhed om overlevelsen er med til at sikre mest sundhed for pengene. Dermed kan budgetterne anvendes på andre behandlinger, der har mindre usikkerhed eller større værdi.

Flere af de lægemidler, som rådet i dag afviser, vil formentlig ende med at blive taget i brug om et par år, når dokumentationen for forøget overlevelse foreligger.

Spørgsmålet er, om ikke Medicinrådet burde lade sig inspirere af de metoder og vurderinger, som søsterorganisationerne i andre lande anvender.

Vurderingerne kan ikke siges at være overbevisende, når der er for store forskelle i vurderingerne af de samme kliniske data mellem Medicinrådet og andre landes nationale institutter.