Patientforeninger har hen over sommeren revset Medicinrådet for, at det i juni sagde nej til at anbefale Ocrevus som standardbehandling til primær progressiv sclerose. De er vrede over, at Medicinrådet ikke vil anbefale det, når både det europæiske og det amerikanske lægemiddelagentur i foråret 2017 sagde god for at udvide indikationen fra kun at gælde attakvis sclerose til også at omfatte primær progressiv sclerose.
Men i de ekspertkomitéer, som de to agenturer hver især havde nedsat til at vurdere Ocrevus i forhold til den nye indikation, var der store interne uenigheder om evidens og effekt. Flere af komitéernes specialister – de såkaldte rapporteurs – vurderede, at effekten af lægemidlet var for ringe i forhold til den nye indikation, og at dokumentationen for effekten ikke var i orden. Det fremgår af de to agenturers såkaldte assessmentrapporter, der redegør for komitéernes overvejelser.
Mindretal imod anbefaling
I EMA har fem ud af de i alt 25 rapporteurs været så uenige i flertallets beslutning om at anbefale produktet til indikationen, at de er gået sammen om en ‘divergent position’ – et skriftligt statement om, hvorfor de modsætter sig en anbefaling. For det første har lægemidlets effekt i patientpopulationen ikke været tydelig nok. For det andet har den statistiske signifikans ikke været tilstrækkeligt overbevisende. En af de fem var på daværende tidspunkt var ansat i Lægemiddelstyrelsen.
Eskild Colding-Jørgensen, overlæge og sektionsleder i Lægemiddelstyrelsen, vil gerne forklare, hvordan man skal forstå en ‘divergent position’.
»Et flertal i komiteen af faglige eksperter syntes, at grundlaget for en anbefaling var godt nok, mens et mindretal vurderede grundlaget for tyndt, fordi der kun var fremlagt ét studie, som ikke var tilstrækkeligt overbevisende,« siger Eskild Colding-Jørgensen.
Han henviser til, at EMA som standard forventer at få to store, velgennemførte studier til at vurdere et lægemiddels effekter. Fordelen ved de to studier er, at de kan be- eller afkræfte hinanden.
»Skal man have et lægemiddel godkendt på baggrund af kun ét studie, skal studiet kunne dokumentere klokkeklart, at det virker. Er det tilstrækkeligt overbevisende, vil EMA kunne godkende lægemidlet til indikationen, hvis patienterne ikke har andre lægemidler tilgængelige på markedet, siger Eskild Colding-Jørgensen.
Uenighed om grundlaget
Er der to indsendte studier, kan EMA godkende et lægemiddel, hvis der i hvert studie er 95 pcts. sikkerhed for, at der er forskel på lægemidlet og placebo med hensyn til effekt. Er der kun ét studie, har EMA den tommelfingerregel, at studiet skal vise at lægemidlet har en overbevisende effekt, og den statistiske sikkerhed skal også være større, f.eks. 99 pct.
Det ene fase 3-studie, der testede Ocrevus i forhold til den nye indikation, viste kun en lille gavnlig effekt. Og sikkerheden for resultatet kravlede kun lige akkurat op over de 95 pct, men dykkede ned under grænsen i nogle af agenturets sensitivitetsanalyser.
»Du spørger, om man kan stole på resultaterne. Og det har EMA jo vurderet, at det kan man. Det, der er uenighed om, er, hvor stærkt er det. EMA har kun et studie til rådighed, og det har der så været uenighed om, hvorvidt det er tilstrækkelig overbevisende,« siger Eskild Colding-Jørgensen.
Medlemmerne af FDAs komité har ligeledes været dybt uenige i, hvorvidt grundlaget for at godkende er i orden. Betænkelighederne gik også på, om evidensen var tilstrækkelig stærk, når der kun var et studie at vurdere ud fra. Lægemidlet endte dog med at blive godkendt, fordi man valgte at tælle de studier, der tidligere er blevet brugt til at godkende Ocrevus til sin første indikation, attakvis sclerose, med i puljen for den nye indikation.
EMA ser stort på egne retningslinjer
Lona Louring Christup, professor ved Institut for Lægemiddeldesign og farmakologi ved Københavns Universitet, kalder det ‘problematisk’, at EMA ser stort på egne retningslinjer.
»Det lyder, som om EMA har omgået sine egne regler. Og det bør EMA jo ikke gøre,« siger siger Lona Louring Christup.
Når EMA kun læner sig op af ét studie, der tilmed kun viser en lille effekt, er der en risiko for, at man står med et resultat, som andre studier ikke vil kunne genfinde, fordi det er en fejlmåling. Dertil kommer, at der med de meget bredere patientgrupper, man behandler i virkelighedens verden frem for de snævre og homogene patientgrupper, der indgår i de kliniske forsøg, er en risiko for, at den målte effekt forsvinder.
»Når man laver de randomiserede kliniske undersøgelser, bruger man lægemidlet på en selekteret patientgruppe ud fra nogle snævre diagnose-kriterier. Det giver en meget homogen patientgruppe. Og det er godt nok, når man skal se, om et lægemiddel er bedre end placebo i forhold til en bestemt indikation. Men når man kommer ud i den almindelige befolkning, dér, hvor patienterne er, er det en meget bredere gruppe, der bliver behandlet med stoffet – en bredere gruppe, som ikke nødvendigvis oplever samme effekt. Man ser derfor meget ofte, at der er flere, der har effekt af et lægemiddel i et klinisk studie, end når produktet bliver taget i brug ude i befolkningen,« siger hun.
»Hvis EMA vælger at godkende et lægemiddel på et for tyndt grundlag, sender agenturet aben videre. Så sidder der en masse eksperter i alle landene og bruger en kolossal bunke tid på at træffe en beslutning, der burde være truffet fra centralt hold. Det er derfor, at vi har EMA,« fortsætter Lona Louring Christup.
Medicinrådet vurderer Ocrevus
Medicinrådets formand Jørgen Schøler Kristensen har ikke ønsket at kommentere på uenigheden i de to agenturers faglige komitéer.
»I vores vurdering har vi orienteret os i EMAs dokumenter og konklusion – som vi i øvrigt altid gør,« skriver Medicinrådets presseenhed i en skriftlig kommentar.
»Vi er på nuværende tidspunkt i gang med at vurdere Ocrevus til subgrupper af patienter med primær progressiv sclerose, denne proces kan følges på Medicinrådets hjemmeside.«
