Forskere har gjort en opdagelse, der peger på et behov for helt nye typer af medicin til personer med nogle former for genetisk betinget epilepsi.

Forskningen viser, at mutationer i en specifik receptor i hjernen (GABA-receptoren) ikke bare leder til tabt funktion af receptoren, men faktisk nogle gange øger funktionen.

Denne gruppe af patienter har allerede et overaktiveret GABA-system, som får yderligere brændstof af den tilgængelige epilepsimedicin. Det leder til en forværring af symptomerne

Rikke S. Møller, professor, Epilepsihospitalet Filadelfia og Institut for Regional Sundhedsforskning ved SDU

Det betyder, at nogle former for epilepsimedicin, der sigter mod at skabe en forøgelse af aktiviteten af GABA-receptoren, faktisk har den omvendte effekt på sygdommen og får den til at blive forværret.

»Vi har altid haft den forståelse, at når vi skal behandle epilepsi, kan vi for eksempel gøre det med lægemidler, som øger aktiviteten af GABA, hvilket er med til at dæmpe hjernens elektriske aktivitet. Men vores forskning peger nu på, at nogle mutationer gør, at disse lægemidler faktisk ikke dæmper epilepsien – tværtimod. Det peger på et behov for en helt ny type af epilepsilægemidler, der virker omvendt af de nuværende,« forklarer en af forskerne bag studiet, professor Rikke S. Møller fra Epilepsihospitalet Filadelfia og Institut for Regional Sundhedsforskning ved Syddansk Universitet.

Forskningsprojektet er udført af forskere fra Epilepsihospitalet Filadelfia samt fra Sydney Universitet. Resultaterne er offentliggjort i Nature Communications.

Receptor fungerer som hjernens lysdæmper

Epilepsi er resultatet af en hårfin balance i hjernen.

Hvis den elektriske aktivitet i hjernen er for lav, kan det være sløvende og i værste tilfælde lede til decideret koma.

Er den elektriske aktivitet derimod for høj, kan resultatet være en diagnose med epilepsi.

Netop reguleringen af hjernens elektriske aktivitet sker gennem signalstoffet GABA, der interagerer med GABA-receptoren på overfladen af hjernens celler.

GABA regulerer i alle områder af hjernen den præcise mængde af signaler, som hjernen sender rundt til resten af kroppen.

GABA agerer på den måde som en form for lysdæmper, der kan skrue op og ned for aktiviteten i hjernen, når der er behov for enten det ene eller det andet.

Det betyder også, at når GABA-systemet er i ubalance, for eksempel ved en mutation i GABA-receptoren, så går tingene galt.

Bemærkelsesværdigt fund

For at få en bedre forståelse af, hvordan mutationer i GABA påvirker manifestationen af epilepsi, har forskerne bag det nye studie studeret mutationer i en af underenhederne til GABA-receptoren. Det drejer sig om den underenhed, som hedder GABRB3.

Da forskerne nærstuderede, hvordan forskellige mutationer i GABRB3 påvirkede funktionen af hele gabareceptoren, fandt de, at mutationerne i cirka halvdelen af tilfældene ledte til nedsat funktion af GABA, mens mutationerne i den anden halvdel af tilfældene ledte til øget aktivitet.

Forskerne undersøgte også de enkelte patienter og fandt, at personer med nedsat aktivitet i GABA-receptoren præsenterede med epilepsi med symptomerne: Feberkramper tidligt i barndommen efterfulgt af generaliseret epilepsi, som var relativ let at behandle. Personerne havde heller ikke særlig alvorlig grad af indlæringsvanskeligheder.

Resultatet var, som forskerne havde forventet, fordi nedsat aktivitet af GABA-systemet gennem lang tid er koblet til en diagnose med epilepsi.

Overraskede forskere

Dog blev forskerne overrasket over, hvordan det så ud for gruppen af patienter, hvor mutationer i GABRB3 ledte til overaktivitet af hele GABA-receptoren.

Det er et skridt i retning af personlig medicin til personer med epilepsi

Rikke S. Møller, professor, Epilepsihospitalet Filadelfia og Institut for Regional Sundhedsforskning ved SDU

Her fandt forskerne, at denne gruppe patienter præsenterede med meget mere alvorlig epilepsi: Sygdommen debuterede allerede i de første levemåneder og var på lange stræk umulig at behandle. Patienterne var meget svært syge. De havde svært ved at gå og tale og havde ofte meget alvorlige indlæringsvanskeligheder.

Rikke S. Møller forklarer, at forskningsresultatet på den måde faktisk kommer med en god forklaring på, hvorfor nogle patienter med epilepsi oplever at få forværret deres symptomer, når de behandles med medicin, der øger aktiviteten af GABA-systemet.

»Det har tidligere været meget svært at forklare, men nu giver det pludselig mening. Denne gruppe af patienter har allerede et overaktiveret GABA-system, som får yderligere brændstof af den tilgængelige epilepsimedicin. Det leder til en forværring af symptomerne på sygdommen,« siger hun.

På vej mod mere personlig medicin

På baggrund af opdagelsen har forskerne lavet et flowchart til læger, der skal gøre det lettere at afgøre, om patienter med genetisk betinget epilepsi har mutationer, der øger funktionen af GABA-systemet og dermed ikke bør kandidere til behandling med de nuværende former for medicin.

Flowchartet, der kan findes i den videnskabelige artikel i Nature Communications, kigger blandt andet på, hvor tidligt patienten debuterede med epilepsi, hvordan patientens muskulatur er, og om patienten har alvorlige indlæringsvanskeligheder samt mulig mikrocefali.

Kan lægen sætte flere flueben i boksene ud for en given patient, skal patienten formentlig ikke behandles med de nuværende former for epilepsimedicin.

»Det er et skridt i retning af personlig medicin til personer med epilepsi,« siger Rikke S. Møller.

Behov for udvikling af nye former for medicin

Ifølge en af de andre forskere bag studiet, lektor Philip Ahren fra Faculty of Medicine and Health ved Sydney Universitet, peger forskningen også på et behov for en helt ny form for medicin til personer med epilepsi.

Denne medicin skal virke modsat af de nuværende epilepsilægemidler og i stedet for at øge funktionen af GABA-systemet, skal medicinen hæmme den.

»Med dette forskningsresultat får vi nuanceret den funktion, som GABA-systemet spiller i forhold til regulering af hjernens elektriske aktivitet. Det næste skridt bliver at forstå, hvorfor en overaktiv GABA-receptor leder til udvikling af epilepsi, og hvad man kan gøre ved det på forskellige tidspunkter i livet. En del af den kommende forskning skal også forsøge at forstå, hvorfor man bliver så svært syg, når GABA-receptoren er overaktiv,« siger Philip Ahring.