Skal patienter have tilbudt betablokkere, hvis de lider af iskæmisk hjertesygdom og står foran en større og risikabel operation? Den indflydelsesrige European Society of Cardiology (ESC), der er paraplyorganisation for 55 europæiske kardiologiske selskaber, offentliggjorde denne sommer en ny klinisk retningslinje, hvori der ikke advares mod behandlingen, selv om det i 2011 blev afsløret, at der var svindlet med størstedelen af de studier, der dokumenterede en gavnlig effekt. En metaanalyse af de resterende studier viste i 2013, at behandlingen øger patienternes risiko for at dø med 27 pct.
Mens den gamle kliniske retningslinjes anbefaling af betablokkere til denne indikation var ‘klasse I’, der afspejler, at evidensen for en behandling er helt i top, er den nye kliniske retningslinje af ‘klasse IIb’, som siger, at evidensen er knapt så underbygget. Den nye kliniske retningslinje anpriser dog stadig behandlingen til visse patientgrupper og nævner også i en oversigt en metaanalyse, som involverer nogle af de studier, DECREASE 1-6, der blev miskrediteret. Samtidigt ignorerer retningslinjen resultaterne fra det allerstørste studie på området, POISE, hvis resultater blev publiceret i tidsskriftet The Lancet, og som viser en stor øget risiko for at dø af behandlingen.
For de to britiske kardiologer, dr. Graham Cole og professor Darrel Francis fra Imperial College i London, hvar førstnævnte står bag den nye metaanalyse, er det ubegribeligt, hvorfor ESC har holdt fast i den gamle guideline i de to år, der er gået, siden det kom frem, at der var blevet svindlet med evidensen. Cole og Francis forstår heller ikke, hvordan ESC, efter at have revurderet evidensen, kan nå frem til en ny klinisk retningslinje med sådan en ordlyd.
»ESC har ikke vurderet evidensen til neutral eller negativ. Det mener vi havde været passende for en intervention, som øger dødeligheden,« påpeger Cole og Francis i en debatartikel, som det videnskabelige tidsskrift British Medical Journal offentliggjorde 29. august, og som chefredaktøren tog op i sin leder.
I deres artikel fremfører de to kardiologer et estimat, der tyder på, at 800.000 europæere kan være døde af behandlingen siden den gamle kliniske retningslinje blev indført i begyndelsen af nullerne og frem til i dag – halvdelen efter, at de fem seneste DECREASE-studier blev miskrediteret i 2012.
Retningslinje står på grundpille af svindel
De studier, der udgjorde en vægtig del af den gamle retningslinjes videnskabelige fundament, var navngivet DECREASE 1-6, og blev ledet af den hollandske kardiolog Don Poldermans fra Erasmus Medical Center i Rotterdam. Samtlige DECREASE-studier viste et betydeligt fald i dødelighed ved at give betablokkere til patienter med iskæmisk hjertesygdom kort før en stor og risikabel operation — et markant anderledes resultat end alle andre randomiserede kliniske forsøg af denne type behandling
Studiernes store omfang, mange data og bemærkelsesværdige resultater konsoliderede i sin tid Poldermans som en af Europas allerbedste forskere indenfor feltet. Af samme grund hyrede ESC ham til at lede arbejdet med at udvikle en klinisk retningslinje om brugen af betablokkere til denne indikation. Retningslinjen kom til at bære hans navn: Poldermans Guideline.
En mistanke om, at Poldermans og hans kolleger havde fusket med data, fik imidlertid Erasmus-centrets ledelse til i 2010 at indlede en undersøgelse. En videnskabelig komité blev nedsat til at granske DECREASE-studierne i detalje – på nær det første studie, DECREASE 1, som juridisk set var forældet til at kunne undergå en sådan analyse. Komitéens gennemgang afslørede mange forskellige eksempler på videnskabelig uredelighed. Samtykke-erklæringer fra patienterne manglede. Data var ikke indsamlet, som beskrevet i den videnskabelige protokol. Flere af studierne rummede fabrikerede data.
Afsløringen fik i 2012 centrets ledelse til prompte at fyre Don Poldermans fra sin højtprofilerede stilling som chef for The Perioperative Cardiac Care Unit. Den fik dog ikke umiddelbart ESC til at trække Poldermans Guideline tilbage.
Dansker leder ny arbejdsgruppe
ESC nøjedes med at lægge en pressemeddelelse ud på sin hjemmeside, hvori den påpegede, at den var ked af den situation, Poldermans var havnet i. ESC følte sig overbevist om, at den videnskabelige dokumentation for den pågældende retningslinje fortsat var i orden, men fandt det alligevel relevant at se nærmere på den. Til det formål nedsatte organisationen en ny arbejdsgruppe, som dog rummede flere medlemmer fra den gamle.
Lederen af den nye gruppe er den danske kardiolog Steen Dalby Kristensen fra Aarhus Universitet. Han pointerer, at arbejdsgruppen har fundet det rigtigst at holde fast i den eksisterende guideline, indtil den grundigt havde revurderet den videnskabelige litteratur.
»Arbejdsgruppen brugte halvandet år på at diskutere evidens og behandlingseffekt. Efter et halvt års arbejde udsendte ESC, The American College of Cardiology (ACC) og the American Heart Association (AHA), en foreløbig anbefaling om brug af beta-blokkere. Den nye kliniske retningslinje anbefaler nu, at behandlingen kun anvendes til en lille gruppe af patienter,« siger han og understreger, at DECREASE-studierne ikke længere indgår i det evidensmateriale, arbejdsgruppen har baseret sine anbefalinger på.
»DECREASE er inkluderet i nogle tidligere meta-analyser. Vi har for oversigts skyld to af disse med i vores referenceliste, men resultaterne fra disse to metaanalyser indgår heller ikke i vores evidensmateriale,« siger Steen Dalby Kristensen.
De to britiske kardiologer Cole og Francis mener, at der med disse referencer stadig er et par uldne tråde mellem den nye guideline og de gamle miskrediterede studier. Men det er ikke det, de er mest optagede af. Det, de finder værst er, at Steen Dalby Kristensens arbejdsgruppe ikke medtager det absolut største randomiserede forsøg, POISE, i evidensen — et studie fra 2008, som inkluderede 8,351 patienter fra 190 hospitaler i 23 lande og viste, at behandlingen gav en betydelig øget dødelighed på 33 pct. Resultatet blev publiceret i The Lancet.
POISE indgår i Cole’s metaanalyse. Men dette tager Steen Dalby Kristensen afstand fra.
»Jeg er meget skeptisk over for den metaanalyse, der når frem til, at behandlingen øger dødeligheden med 27 pct. samt estimatet med de 800.000 døde. Begge dele er i høj grad domineret af resultaterne fra studiet POISE. I dette studie fik patienterne betablokkere på en risikabel måde,« understreger han og forklarer, at den rigtige procedure er at starte en patient op på en lav dosis og så titrere den op til den optimale dosis over en periode, frem for at gøre som i POISE, hvor patienterne fik høje doser fra starten.
»At give patienterne så høje doser uden optitrering er farligt. Det kan forklare, hvorfor POISE-studiet og metaanalysen finder så høj en dødelighed,« siger Steen Dalby Kristensen.
Argumenter går i ring
Dagens Pharma har per mail bedt Steen Dalby Kristensen om at pege på randomiserede kliniske forsøg, der viser, at pludselig start af betablokkere før operation giver dårligere overlevelse i forhold til gradvis optitrering, men han har ikke besvaret mailen.
Christian Gluud, som leder forskningscenteret Copenhagen Trial Unit på Rigshospitalet, mener ikke, at der er evidens for, at dosisvalget i POISE-studiet er særlgt farligt. Han har selv forsket i området i mange år og var i nullerne med til at gennemføre DIPOM-forsøget, hvis resultater sammen med andre talrige metaanalyser, viste, at betablokkere til patienter med iskæmisk hjertesygdom før en stor operation ikke havde nogen gavnlig effekt. Arbejdet har givet ham et godt overblik over, hvilke studier, der er udført, og hvilke, man endnu har til gode at lave.
»Jeg kender ikke overbevisende resultater fra kliniske forsøg, der viser, at POISEs valg af dosis med de tilhørende sikkerhedsregler er farlige sammenlignet med andre procedurer. Bortset fra resultatet af selve forsøget. Men så begynder vi det, der hedder ringslutning i vores argumenter, og det er helt uvidenskabeligt,« siger Christian Gluud og fortsætter:
»POISE-forsøget er et meget stort og meget velgennemført randomiseret klinisk forsøg foretaget af forskere, som er meget anerkendte og velanskrevne, så jeg har ingen grund til ikke at stole på deres resultater. Det er korrekt, at POISE bruger en stor dosis betablokkere, men de finder præcis samme effekt af betablokkere på dødeligheden, som vi gjorde i DIPOM-forsøget, som anvendte lavere doser af betablokkere. Så jeg mener ikke, at dosis er årsagen til den påviste overdødelighed i POISE,« siger han og påpeger, at man ved at fjerne POISE fra den metaanalyse fra 2013 stadig når frem til en fire procents højere dødelighed med betablokkere end uden – en overdødelighed, som dog ikke er signifikant.
Manglende protokol øger risiko for bias
Christian Gluud har i mere end 10 år ment, at ESC tolker den videnskabelige litteratur alt for positivt og alt for selektivt. Og han har ikke ændret opfattelse efter at have set frugten af den nye arbejdsgruppes arbejde.
»Selv om de nye anbefalinger er mindre forhippede på at anbefale betablokkere, mener jeg stadig, de er for optimistiske. Der er efter min bedste overbevisning ikke brugbar evidens for at starte betablokker-behandling til disse patienter. ESC burde snarere fraråde end tilråde betablokkere perioperativt til disse patienter,« siger Christian Gluud.
Forklaringen på, at de nye retningslinje muligvis er mere positivt stemt, end hvad godt er, kan være, at arbejdsgruppen ikke som udgangspunkt har nedfældet en protokol, der beskriver de kriterier, som et studie skulle opfylde for at kunne indgå som evidens. De nye retningslinje rummer ingen henvisninger til en sådan protokol — ej heller har den været til at lokke ud af Steen Dalby Kristensen. Og det er et problem, siger læge Andreas Lundh fra Det Nordiske Cochrane Center.
»Hvis man ikke forudgående har bestemt, hvordan man håndterer resultaterne fra de enkelte studier, risikerer man at lægge størst vægt på de resultater, der passer ind i ens verdensbillede. Modsat systematiske oversigtsartikler og metaanalyser er sådanne retningslinje typisk skrevet uden en forudgående protokol, hvilket giver risiko for bias,« siger Andreas Lundh.
BMJ 2014; 349: g5448: How guidelines can fail us
