Trods årtiers erfaring med talrige store randomiserede fase 3-forsøg gik det alligevel galt for AstraZeneca, da firmaet afprøvede SGLT-2-hæmmeren dapagliflozin som tillæg til insulin hos patienter med type 1-diabetes.
Her resulterede en teknisk fejl i, at 55 ud af forsøgets i alt 833 forsøgspersoner blev randomiseret forkert.
Lægemiddelstyrelsens GCP-inspektører inspicerede i 2019 firmaets danske forsøgssite på AUH, og af deres rapport, som Dagens Pharma har fået aktindsigt i, klassificerer inspektørerne fejlrandomiseringen som en såkaldt ‘kritisk afvigelse’.
AstraZeneca opdagede selv fejlen forud for inspektionen og ekskluderede forsøgspersonerne fra forsøget for at undgå bias.
En ‘kritisk’ afvigelse er den mest alvorlige graduering og betyder, at afvigelsen i Lægemiddelstyrelsens øjne er i risiko for at påvirke datakvalitet.
Ifølge Karsten Juhl Jørgensen, der er dr.med., professor og tidligere leder af Cochrane Denmark, kan selv få forsøgspersoner, der bliver randomiseret forkert, påvirke analyserne.
»I denne type af studie, hvor en reduktion af blodsukker udgør endepunktet, er der ofte tale netop om marginaler, der afgør, om forskellene er statistisk signifikante eller ej, og om man derfor kan konkludere entydigt.«
»Selv 55 forkert randomiserede patienter kan dermed være helt afgørende for forsøgets pålidelighed, hvilke konklusioner man kan drage, og dermed om firmaet kan opnå markedsføringstilladelse eller ej,« siger han.
Pillede indikation af label
Det omtalte studie er det såkaldte DEPICT-1-studie, der er et randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret fase 3-forsøg udført i 17 lande, heriblandt Danmark, hvor de danske læger bidrog med 29 patienter.
Rekrutteringen begyndte i 2014, og dataindsamlingen blev afsluttet i 2017.
Resultaterne viste blandt andet, at dapagliflozin 5 mg efter 24 ugers behandling fra en gennemsnitlig baseline på 8,53 procent hbA1c nedsatte blodsukkeret med 0,42 procentpoint sammenlignet med placebo.
Resultaterne fra det kortsigtede (24 uger) DEPICT-1-studie lå delvist til grund for den i dag tilbagetrukkede EMA-godkendelse af dapagliflozin i en dosering på fem mg som behandling af personer med type 1-diabetes.
Godkendelsen i 2019 var en landvinding inden for behandling af type 1-diabetes, fordi det var den første godkendte behandling til personer med type 1-diabetes siden insulin.
Men trods AstraZenecas store investeringer i DEPICT-1 og -2-studierne besluttede firmaet i november sidste år at pille indikationen af labelen.
Det kom efterfølgende frem, at firmaet frygtede for forekomsten af potentiel dødelig syreforgiftning – diabetisk ketoacidose (DKA) – som bivirkning, da det i firmaets øjne potentielt kunne skade salget inden for andre indikationer, eksempelvis type 2-diabetes, hvis klinikerne fik den opfattelse, at bivirkningsprofilen var den samme på tværs af indikationer.
Skulle have notificeret os
Af GCP-inspektionen fremgår det, at afvigelsen skyldtes en teknisk fejl i opsætningen af AstraZenecas såkaldte interactive voice respons system (IVRS), som blev brugt til at randomisere forsøgspersoner.
Fejlen resulterede i, at de 55 forsøgspersoner svarende til omkring 7 procent af de i alt 833 forsøgspersoner blev randomiseret i 2 grupper i stedet for 3 (dapagliflozin 5 mg, dapagliflozin 10 mg og placebo), som det ellers var planlagt.
IVR-systemer bliver ofte brugt i kliniske forsøg til dataindsamling om patienternes egen opfattelse af eksempelvis symptomer og livskvalitet.
Systemerne fungerer ved, at forsøgspersonen over telefonen svarer på standardiserede spørgsmål med indtastninger på telefonen, hvor eksempelvis 0 er udtryk for ingen forekomst af et givent symptom, mens 9 omvendt er udtryk for en høj grad af forekomst.
Det fremgår hverken af GCP-rapporten eller af resumeet af studiet, som er blevet bragt i The Lancet, hvordan systemet konkret blev anvendt. I artiklen i The Lancet skriver forfatterne blot, at en fejl resulterede i, at 55 personer blev randomiseret forkert.
I GCP-rapporten kritiserer Lægemiddelstyrelsen desuden, at AstraZeneca efter opdagelsen af fejlen ikke indrapporterede afvigelsen til Lægemiddelstyrelsen, hvilket er regelstridigt ifølge den såkaldte GCP-bekendtgørelse.
Bør ikke inkludere 55 forsøgspersoner
Lægemiddelstyrelsen oplyser over for Dagens Pharma, at man har gjort det klart over for AstraZeneca, at de forkert randomiserede forsøgspersoner ikke bør indgå i firmaets analyser.
»Det blev indskærpet, at randomisering af mere end 7 procent af de planlagte forsøgspersoner ikke er sket i overensstemmelse med forsøgsprotokollen og derfor ikke kan indgå i analyser af forsøgets primære formål,« skriver Lægemiddelstyrelsen i en mail til Dagens Pharma.
Lægemiddelstyrelsen oplyser, at AstraZeneca har håndteret afvigelsen ’tilfredsstillende’ ved at ekskludere forsøgspersonerne, da fejlen blev opdaget.
Karsten Juhl Jørgensen er helt principielt enig med Lægemiddelstyrelsen i, at data fra de forkert randomiserede forsøgspersoner bør fjernes fra analyserne, som AstraZeneca også har gjort.
»Jeg kan ikke se nogen fornuftig grund til at inkludere de 55 i analyserne. Hvis jeg var lægemiddelgodkendende myndighed, ville jeg basere min vurdering på analyser, som udelukkende inkluderer de forsøgsdeltagere, som er randomiseret korrekt. At inkludere dem (de 55 forsøgspersoner, red.) undergraver hele pointen med at kræve evidens fra lodtrækningsforsøg og hele forsøgets pålidelighed,« siger han.
