Det virker, men vi ved ikke hvorfor.Sådan har læger og forskere igennem mange år beskrevet den mest anvendte diabetesmedicin i verden, metformin, der effektivt og uden store bivirkninger nedsætter blodsukkerniveauet hos diabetespatienter.

Lægemidlet, som stammer fra den franske syrenplante, er over 200 år gammelt. Det har været i klinisk brug til behandling af diabetes i godt 60 år, uden at man har kunnet gøre fuldstændigt rede for dets virkning.

Nu har forskere fra Aarhus været med til at finde en hidtil ukendt effekt ved stoffet i leveren, som de vurderer kan være et vigtigt skridt på vejen til at forstå, hvordan det indvirker på kroppen.

I et nyt studie offentliggjort i tidsskriftet Nature Medicine viser de, hvordan metformin helt konkret nedsætter leverens produktion af sukker ved at ramme et bestemt energifølsomt protein.

»Resultaterne er en milepæl i vores forståelse af metformin, fordi vi i lang tid har udskrevet medicinen uden at kende til dens præcise virkning. Det her fund kan hjælpe os til at videreudvikle medicinen og gøre os bedre i stand til at målrette og optimere behandlingen for patienterne,« siger Niels Jessen, der er forskningschef ved Steno Diabetes Center Aarhus. Han har har udført studiet  i tæt samarbejde med læge Elias Sundelin fra Aarhus Universitetshospital samt en international forskergruppe fra Nestle Institute of Health Sciences.

Ud over den specifikke virkningsmekanisme i leveren har forskerne i Aarhus også fundet ud af, hvordan metformin typisk fordeler sig i kroppen hos mennesker, og de har opdaget en række specifikke genvarianter, der hæmmer optaget af metformin i leveren.

Vigtige egenskaber ved metformin bliver således ved med at dukke op, på trods af at midlet i adskillige år har været førstevalg i behandlingen af patienter med type 2-diabetes, og at det i dag er standardprocedure at afprøve metformins virkning, før man går videre med andre midler.

Da der på verdensplan er mere end 400 millioner mennesker i behandling for deres diabetes, er potentialet for at optimere den mest anvendte behandling af sygdommen ifølge forskerne enormt.

»Det gælder både i forhold til at finde ud af, om og hvordan metformin kan bevare sin position som førstebehandling, hvilke midler vi skal give sammen med metformin, og om nogle patienter slet ikke skal have metformin,« siger Niels Jessen.

En gåde i mange år

At forskerne ikke for længst har kortlagt metformins virkningsmekanisme, er der en god grund til. Stoffet metformin adskiller sig nemlig markant fra de fleste andre lægemidler, da det ikke bliver nedbrudt i kroppen, men kun trænger ind i udvalgte celler. Det binder sig ikke til de sædvanlige cellereceptorer, som man ser det ved f.eks. hormoner. Tager man celler ud af kroppen og undersøger dem i laboratoriet, ophører metformin ligeledes straks med at virke.

Derfor kan metformins virkning kun nærstuderes i hele organismer, som mennesker eller mus, hvor det er i sidstnævnte, at Niels Jessen og hans forskningsgruppe nu har fundet den præcise biologiske virkningsmekanisme i leveren.

Det har forskerne gjort ved at tage et gen ud af en gruppe mus – såkaldte knockout-mus – og fjernet den del af genet, der producerer et bestemt protein. Bagefter har de puttet genet tilbage i musene, hvorefter det har vist sig, at metformin mister sin virkning i de mus, der bærer det modificerede gen og ikke har det bestemte protein til stede i leveren.

Forskerne har på forhånd haft en hypotese om, at det pågældende protein er energifølsomt, fordi det er en del af kroppens sukkersyntese – det kan derfor have en betydning for metformins virkning.

»Men vi er løbet panden mod muren flere gange, så vi blev vældigt begejstrede, da vi endelig havde fat i det rigtige protein og kunne præsentere så mange fældende beviser for denne her mekanisme i leveren, som før har været lidt af en gåde,« siger Niels Jessen og fortæller, at forskerne nu er blevet klar over, at de skal kigge på de processer, der danner proteinet, hvis de vil optimere metformins virkning i leveren.

Opdagelsen strider imod tidligere hypoteser om, at metformin generelt påvirker AMPK – en af leverens energisensorer. Nu kan man se, at metformin nedsætter sukkerproduktionen gennem et protein, der er aktivt i sukkersyntesen. Derfor har opdagelsen også fået relativt stor opmærksomhed og gennemslagskraft i forskningskredse.

Håbet er, at mekanismen kan føre til endnu flere undersøgelser og på sigt nye muligheder for at forbedre behandlingen af diabetespatienter.

Ifølge Niels Jessen kan man let komme til at opfatte forskning i virkningsmekanismer ved et allerede velkendt og effektivt stof som en fjern akademisk disciplin. Men at kende til metformins virkning kan få meget konkret betydning for diabetespatienter i klinikken, lyder det. Som det er nu, skal metformin f.eks. indtages i store doser dagligt.

»Fremtidspotentialet er jo, at man kan designe ny medicin, der virker endnu bedre end metformin, og som kun skal tages én gang om ugen,« siger Niels Jessen og fortsætter:

»Mekanismen giver os også mulighed for at overveje, hvilke nye diabeteslægemidler vi giver sammen med metformin, så vi opnår den optimale effekt. Det nytter for eksempel ikke at give metformin sammen med et stof, der virker på samme måde.«

Et studie dannede grundlag

Som diabeteslæge oplever han en generel frustration over at udskrive medicin i klinikken uden at vide, om behandlingen kan optimeres eller ej. Hans håb er, at udviklingen kan gøre op med, at diabeteslæger i mange år har måttet nøjes med at rette deres diabetesbehandling efter ét særligt studie fra 1998 baseret på engelske forskeres arbejde i UKPDS (UK Prospective Diabetes Study Group).

Studiet viser, at patienter behandlet med metformin får færre blodpropper og kardiovaskulære bivirkninger, og at de dør senere end patienter behandlet med andre former for medicin.

Resultaterne har vendt op og ned på praksis inden for for diabetesbehandlingen og har været med til udbrede metformin til hele verden.

Frem til 90’erne var metformin ikke på markedet i USA, og i nogle kredse mente man, at metformin var decideret farligt. Men resultaterne i UKPDS-studierne fik lægerne til at anerkende, at metformin er den optimale start på behandlingen, dog uden at vide, hvordan stoffet virker.

»I dag er det ikke længere tilstrækkeligt,« siger Niels Jessen. For det første er studiet så lille, at man kan tvivle på kvaliteten af det, påpeger han. For det andet ser patienterne i dag slet ikke ud, som de gjorde for 20 år siden, fordi lægerne finder dem langt tidligere. Og for det tredje skal man nu i højere grad anvende metformin mere målrettet sammen med helt nye lægemidler, hvilket skaber et større behov for at bringe metformin ind i nutidens kontekst og finde ud af, hvordan det virker i samspil med andre lægemidler.

Tarmene næste skridt

Selvom fundet i leveren åbner for nye muligheder i behandlingen med metformin, udelukker det langtfra, at der kan være en lang række andre interessante virkningsmekanismer ved metformin.

Det pointerer Kurt Højlund, der er forskningschef ved Steno Diabetes Center Odense, og som ud over selv at have medvirket i en række studier om metformin også selv nøje følger forskningen på området.

Ifølge ham er fundet af den nye virkningsmekanisme i leveren et af de vigtigste studier på feltet, fordi det kan bringe lægerne tættere på at finde ud af, hvordan man forbedrer behandlingen af verdens diabetespatienter i fremtiden. Men han vurderer, at der stadigvæk er meget at undersøge for forskerne, hvis det effektive middel skal forstås til bunds.

Yderligere forskning kan forhåbentlig levere den viden, der skal til for endegyldigt at få ryddet op i de mange hypoteser og meninger om effekter og sideeffekter af metformin. Forskergruppen i Aarhus henviser selv til et amerikansk studie i Nature Medicine fra samme måned, der har fundet en anden virkningsmekanisme i leveren, som et tegn på, at metformin kan virke på flere måder. Og lige nu arbejder forskere i hele verden videre med hypoteser om, at metformins mest afgørende virkning hos mennesker rent faktisk findes i tarmen og ikke i leveren.

»Det er studier i mus, som nu løfter sløret for metformins virkningsmekanismer i leveren, men en række andre studier i mennesker peger faktisk lige nu på, at metformins virkning i mennesker først og fremmest er i tarmene, enten ved at medføre et øget glukoseforbrug eller ved en øget produktion af GLP-1-hormonet,« fortæller Kurt Højlund.

I et studie fra 2016 har man f.eks. givet én gruppe patienter normale metformintabletter, mens en anden gruppe har fået tabletter, der udløser et forsinket optag i tarmene.

Det forsinkede optag medførte en mindre koncentration af metformin i blodet og leveren. Men studiet viste, at metformins virkning er den samme i begge grupper, hvilket tyder på, at metformin i mennesker primært virker i den nederste del af tyndtarmen, forklarer Kurt Højlund.

At der gemmer sig store hemmeligheder i tarmene, har Niels Jessens forskergruppes studier også været med til at afdække.

I et samarbejde med nuklearmedicinsk afdeling på Aarhus Universitetshospital har forskergruppen nemlig kortlagt, hvordan metformin fordeler sig i mennesker.  Ved at gøre metformin radioaktivt har de kunnet fremkalde billeder, der tydeligt illustrerer, hvordan metformin primært trænger ind i leveren – og i tarmene.

»Vi ser flere tegn på, at metformin også har en stor virkning i tarmsystemet – en virkning, som vi mangler at få bedre styr på,« siger Niels Jessen og fortsætter: »På trods af vores fund i leveren er der altså stadigvæk en hel del at gå i gang med, før vi som læger kan begynde at behandle diabetespatienterne anderledes, og viden om metformins virkning i tarmene er oplagt som næste skridt.«

Kurt Højlund understreger, at han på trods af resultaterne i mennesker, der på mange måde peger i retning af tarmene, alligevel ser et stort behov for studierne i leveren:

»Selvom hele området er meget kompliceret, og denne her ene virkningsmekanisme formentlig ikke er et udtryk for hele sandheden om metformin, er det ekstremt vigtigt, at man får kortlagt alle metformins virkningsmekanismer, så man kommer nærmere en grundig forståelse af stoffet og dermed også en forbedring af behandlingen,« siger han.

Det ville ikke undre ham, hvis det at finde den direkte virkningsmekanisme i leveren fører til udviklingen af nye lægemidler, der virker væsentligt bedre end metformin i leveren hos mennesker.

»Og så er det også særligt interessant for de 5-10 pct af patienterne, der ikke kan tåle metformin netop på grund af bivirkninger i mave-tarm-kanalen,« siger han.

Lige nu afprøver man på farmakologisk afdeling i Odense, hvordan metformin virker, hvis det bliver givet intravenøst i stedet for på tablet. Hypotesen er, at tarmenes optag af stoffet i tabletform er altafgørende for dets virkning.

Præcisionsmedicinens æra

I Aarhus er Niels Jessen i samarbejde med kolleger på afdelingen for lever-, mave- og tarmsygdomme på Aarhus Universitetshospital selv i færd med at undersøge, hvad der helt konkret sker med en tarm, som udsættes for metformin. Det gør forskerne ved at samle blodprøver fra portalvenen, som dræner tarmen, efter indtag af metformin og sammenligne med effekter i blod udtaget fra den generelle cirkulation.

Og netop at skræddersy behandlingen til de enkelte patienter er også en vej, som forskerne i Aarhus går i jagten på en bedre forståelse.

Forskerne har fundet specifikke genvarianter hos patienterne, som er afgørende for, om metformin overhovedet er i stand til at trænge ind i leveren. Det kan føre til muligheden for at skabe differentierede forløb. Studiet har vist, hvordan 25 pct. af patienterne har genvarianter, der betyder, at de får mindre eller slet ingen metformin ind i leveren.

Metformin har vist sig at være godt til forebyggelse af hjertesygdomme, men den effekt er kun mulig, hvis midlet rent faktisk virker i den pågældende patient.

Gør det ikke det, er det en fordel at vide fra begyndelsen, så man hurtigere kan anvende et andet lægemiddel, der også har en forebyggende effekt på hjerte og kredsløb. Samtidig har metformin vist sig at kunne udløse ubehagelige bivirkninger i tarmene for en række patienter.

»I fremtiden kan vi formentlig ved hjælp af gentests afgøre, hvilke patienter der får god gavn af metformin i enten leveren eller tarmen, og hvilke der måske i stedet skal gå direkte videre til anden behandling. Det skaber et bedre, mere individuelt forløb for vores patienter, fordi vi ikke skal vente og se, om metformin virker, men kan afgøre det med det samme. Det sikrer færre bivirkninger og en mindre risiko for hjertesygdomme,« siger Niels Jessen.

I præcisionsmedicinens æra har det set fra hans stol været svært at behandle med metformin. Som diabeteslæger har han og hans kolleger i lang tid været meget låst. Men diabetespatienter skal ligesom kræftpatienter have mulighed for at komme med på den vogn, siger han.

Også Kurt Højlund vurderer, at det er i den grad er nødvendigt med flere studier på metformins virkning i forhold til genvarianter, også selvom det er en svær opgave.

»Det kræver jo, at vi kender til alle de væv, som metformin virker i, og at vi får styr på alle typer genvarianter i den enorme mængde af transportører, som metformin bruger på sin vej gennem kroppen,« siger han. Han kan dog sagtens forestille sig et lille gen-kit, der fremover kan spotte de mest hyppige genvarianter med en betydning for metformins effekt. At metformin både er sikkert, billigt og hele tiden overrasker med nye potentielt gavnlige effekter, gør det blot endnu vigtigere at forske i, særligt i en tid, hvor drug repurposing skaber gevinster, mener forskerne.

»Det er nogle gange bedre at optimere det, vi gør i dag, blandt andet ved at finde nye ukendte virkningsmekanismer og målrette vores behandling, frem for altid at se mod det nye på markedet, som vi måske kommer til at bruge, men som også kan blive for dyrt til, at vi kan bruge det,« siger Niels Jessen.