Danske forskere sår tvivl om effekten af mRNA-vacciner

Alt for mange usikkerheder gør det ifølge flere uvildige kilder, som Videnskab.dk har talt med, usandsynligt, at danske forskere fra Syddansk Universitet (SDU) reelt er kommet på sporet af en overraskende effekt ved nogle corona-vacciner. Noget, de ellers selv antyder på sociale medier.

På Twitter og LinkedIn har SDU-forskerne delt resultaterne af et ikke-fagfællebedømt studie, de selv har lavet.

Ifølge studiet var adenovirus-vaccinerne fra AstraZenecas og Johnson & Johnson forbundet med lavere risiko for at dø end placebo (saltvandsinsprøjtninger) i de store lodtrækningsforsøg, der ligger til grund for, at vaccinerne blev godkendt.

Til gengæld var der – ifølge studiet – ikke færre døde blandt dem, der blev vaccineret med mRNA-vaccinerne, end blandt dem, der fik placebo, skriver en af forskerne, postdoc Frederik Schaltz-Buchholzer fra SDU, på Twitter.

Contrary to the mRNA vaccines, the live non-replicating adenovirus-vectored vaccines were associated with significantly reduced mortality risk both for overall mortality, from COVID and from cardiovascular deaths.

Below, mortality data by cause of death and vaccine platform pic.twitter.com/8iXeHwumFN

— Frederik Schaltz-Buchholzer (@FSBuchholzer) April 7, 2022

Frederik Schaltz-Buchholzer og kollegerne mener, at fundet kan være et tegn på, at adenovirus-vaccinerne i højere grad reducerer risikoen for at dø end mRNA-vaccinerne.

AstraZenecas og Johnson & Johnsons vacciner har muligvis en særlig gavnlig virkning på immunforsvaret, så de også beskytter mod andre sygdomme end COVID-19, lyder forskernes hypotese.

Adenovirus-vaccinerne fra AstraZeneca og Johnson & Johson er ellers mistænkt for at øge risikoen for alvorlige blodpropper og bliver derfor ikke længere brugt i Danmark. Læs om risikoen i faktaboksen herover.

Flere uafhængige forskere er skeptiske

Studiet fra SDU er ikke læst og kvalitetstjekket af fagfæller. Det er endnu ikke accepteret af et videnskabeligt tidsskrift.

Frederik Schaltz-Buchholzer og de øvrige forskere har lagt det frem i en preprint-artikel, som skal læses med forbehold, fordi den ikke er peer reviewed.

Pilen i Videnskab.dk’s evidensbarometer lander derfor i det røde advarselsfelt.

Flere andre forskere, som har læst studiet for Videnskab.dk, advarer dog – i modsætning til Martin Kulldorff – mod at tillægge resultaterne betydning.

Alt for få er døde

Kun Johnson & Johnson boner ud

Der er også et andet problem med SDU-forskernes analyse, påpeger Santiago E. Sanchez, der er medicin- og ph.d.-studerende på Stanford University i USA.

SDU-forskerne finder kun en statistisk signifikant reduktion i dødelighed ved Johnson & Johnsons vaccine, ikke ved AstraZenecas.

Når reduktionen i antallet af døde ikke er statistisk signifikant i forsøgsgruppen, der har fået AstraZenecas vaccine, betyder det, at den er så lille, at den kan være tilfældig.

»Det underminerer hypotesen om, at det er adenovirus-platformen som i sig selv på en eller anden måde har en uspecifik beskyttende effekt på den overordnede dødelighed,« skriver Santiago E. Sanchez i en mail til Videnskab.dk.

Til det kommenterer Frederik Schaltz-Buchholzer, at han og kollegerne »ikke har hævdet, at AstraZeneca har en signifikant effekt på dødeligheden.« Læs hans fulde svar på kritikken i boksen under denne artikel.

Forskerne har brugt foreløbige data

Santiago E. Sanchez bemærker endvidere, at SDU-forskerne har brugt foreløbige oplysninger om dødsårssager fra Johnson & Johnson-forsøget. De blev publiceret i slutningen af 2021.

Forskerne har ikke brugt den endelige analyse af forsøgets resultater, som blev publiceret i New England Journal of Medicine i marts 2022. Den endelige publikation indeholder en opdateret liste over det totale antal dødsfald.

Santiago E. Sanchez skriver til Videnskab.dk, at han har brugt de opdaterede tal til at lave den samme analyse som SDU-forskerne. Han når frem til et andet resultat.

»Når man tager højde for de dødsfald, der skyldes COVID-19, er der ikke en statistisk signifikant effekt på den overordnede dødelighed,« skriver Santiago E. Sanchez og fortsætter:

»Reduktionen i dødelighed skyldes udelukkende den specifikke effekt ved vaccinen, nemlig beskyttelse mod alvorlig sygdom og død på grund af COVID-19.«

Det taler imod forskernes hypotese om, at adenovirus-vaccinerne kan have en gavnlig effekt på immunforsvaret, som forebygger død af andre årsager end COVID-19. Læs om forskernes hypotese om, at nogle vacciner har effekter udover de tilsigtede, i en tidligere Videnskab.dk-historie.

Santiago E. Sanchez regner med, at manglen bliver påpeget, når SDU-forskerne prøver at få studiet publiceret i et videnskabeligt tidsskrift.

»Da studiet kun er lagt ud som preprint, har det endnu ikke været igennem peer review. En kyndig peer reviewer vil påpege de samme bekymringer som mig.«

\ Læs mere

Peer review: Sådan foregår tidsskrifters kvalitetstjek

Endelige data er ikke tilgængelige

Frederik Schaltz-Buchholzer svarer på kritikken:

»Vi skriver højt og tydeligt i vores studie, at vores analyser baserer sig på data indsamlet op til januar 2022, før den endelige analyse af Johnson & Johnson blev publiceret i marts 2022.«

»Vi har skrevet til studiets forfattere med henblik på at få data om dødsårsager fra det seneste studie. Information om dødsårsagerne er nemlig nødvendige for at køre vores dataanalyser.«

Johnson & Johnsons endelige opgørelse over årsager er endnu ikke er offentlig tilgængelig ifølge Frederik Schaltz-Buchholzer.

»Santiago E. Sanchez kan altså ikke have lavet de samme data-analyser som os, for eksempel beregninger af hvor mange der er døde af andre årsager end ulykker og COVID-19, uden at vide hvad deltagerne er døde af,« bemærker han.

Aldersforskel påvirker dødstal

I en tråd på Twitter nævner Santiago E. Sanchez en tredje svaghed ved studiet: Der kan være forskel på de mennesker, der har deltaget i de store kliniske forsøg med de forskellige vacciner. Derfor kan man ikke holde dødstal fra de forskellige forsøg op mod hinanden.

Hvis deltagerne i et af forsøgene i gennemsnit eksempelvis er ældre end deltagerne i et andet forsøg, kan det være alder – ikke vacciner – der har påvirket antallet af døde.

Risikoen for at dø for eksempel af hjertekarsygdomme stiger som bekendt med alderen.

»Når vi ser på demografien i forsøgene med adeno versus mRNA, har de fleste adeno-forsøg en meget lavere gennemsnitsalder,« skriver Santiago E. Sanchez.

But CV mortality seems like a clear winner in the adeno group in spite of overall mortality figures! You might say. But if we look at the trial demographics in adeno vs mRNA most of the adeno trials have a much lower mean age and we know CV mortality scales with age. Moreover,

— santiago (@santiagokique) April 23, 2022

\ Læs mere

Korrelation eller kausalitet: Hvornår er der en årsagssammenhæng?

Andre årsager kan spille ind

Christian Gluud vurderer ligesom Santiago E. Sanchez, at forskelle på deltagerne i de forskellige vaccine-forsøg kan være årsag til, at der i nogle vaccine-forsøg er flere døde end i andre.

»Der kan være forskel på populationen i de forskellige forsøg, der sammenlignes. Det betyder, at andre faktorer end vaccinen kan være årsag til den forskel, forskerne finder på dødstallet i forsøgene. Det kan for eksempel være køn, alderssammensætning, helbredstilstand og andre eksponeringer,« siger Christian Gluud.

SDU-forskerne skriver også selv i deres preprint-artikel, at det ikke er muligt at lave en en-til-en sammenligning af de forskellige kliniske forsøg:

»Forskelle på populationerne i forsøgene med de to vaccine-typer kan have fordrejet sammenligningen,« skriver de.

Frederik Schaltz-Buchholzer skriver dog til Videnskab.dk, at aldersforskelle i de randomiserede forsøg ikke kan have spillet en rolle for forskellen på antallet af døde i placebogrupperne og vaccinationsgrupperne. Derfor mener han ikke, at det spiller en rolle for det overordnede resultat.

»Forskellen i dødelighed i forsøgsgruppen og placebogruppen kan ikke skyldes alder. I lodtrækningsstudier sammenligner man vaccination med placebo, efter der er trukket lod, om forsøgsdeltagerne får aktiv behandling eller placebo,« skriver han i en mail til Videnskab.dk.

»Der er derfor ingen forskel i alder og andre baggrundsfaktorer i øvrigt mellem vaccine og placebogruppen i de respektive studier.«

Læs Frederik Schaltz-Buchholzers fulde svar i boksen under denne artikel.

Enkelte fejl kan ændre resultatet fuldstændig

Epidemiologi-professor Anders Hviid har også læst Frederik Schaltz-Buchholzer og kollegaernes preprint-studie. Han er enig med Santiago E. Sanchez og Christian Gluud i, at det ikke giver mening at sammenligne dødeligheden i de forskellige vaccine-forsøg, fordi der kan være forskel på forsøgsdeltagernes alder, sundhedstilstand og andre livsfaktorer.

Han vurderer også, at SDU-forskernes datamateriale er alt for småt.

»Der er slet ikke nok dødsfald. Forsøgspersonerne er ikke blevet fulgt i lang nok tid til, at antallet er højt nok til at få et statistisk signifikant resultat,« siger Anders Hviid, der er professor på Statens Serum Institut.

Enkelte fejl i forskernes data kan ændre analysen fuldstændig, forklarer han. For eksempel hvis dødsårsager er registreret forkert.

»De kliniske forsøg, forskerne har sammenlignet, er designet til at undersøge vaccinernes effekt på relevante COVID-19-symptomer, ikke om de har effekt på den overordnede dødelighed,« siger Anders Hviid.

»Da det ikke var formålet med forsøgene at undersøge det, er dødsårsager ikke nødvendigvis registreret og klassificeret stringent og efter faste regler. Det er sket lidt ad hoc, så det kan ikke udelukkes, at der er fejl i registreringerne.«

I en tråd på Twitter gennemgår Gideon Meyerowitz-Katz – australske epidemiolog og skribent for blandt andet The Guardian – en række uregelmæssigheder i den måde, SDU-forskerne har kategoriseret dødsårsagerne.

»For virkeligt at udføre analysen skal man have detaljerede oplysninger om hvert dødsfald, for at sikre at man sammenligner æbler med æbler,« skriver australieren, som bruger Twitter-navnet ‘Health Nerd’:

A new preprint has gone viral as it seems to indicate that mRNA vaccines are less useful than adenovirus vaccines such as Astrazeneca for COVID-19

However, there are some issues. A bit of twitter peer-review 1/n pic.twitter.com/uOt1rLGbCx

— Health Nerd (@GidMK) April 28, 2022

Studierne blev stoppet for hurtigt

Frederik Schaltz-Buchholzer er ikke enig i, at fejl i registreringer og kategoriseringer af dødsårsager kan have betydning for studiets overordnede resultat. Læs hans begrundelse i boksen under denne artikel.

Til Videnskab.dk skriver Frederik Shaltz-Buchholzer desuden:

»En kritik af, at der er for få dødsfald i studierne, er dybest set en kritik af det grundlag, hvormed det blev besluttet at udbrede COVID-19 vaccinerne i stort set alle aldersgrupper.«

»Vi er enige i, at der skulle have været bedre studier, og vi har kritiseret, at studierne blev stoppet alt for hurtigt, således at vi næsten intet ved om langtidseffekterne på dødeligheden.«

\ Læs mere

Danmark er et af de eneste rige lande uden overdødelighed på grund af corona

Bias kan ikke udelukkes

Christine Stabell Benn, Frederik Schaltz-Buchholzer og de øvrige forskere bag studiet har i årtier arbejdet med en hypotese om, at nogle vacciner kan have gavnlige effekter på immunforsvaret udover de tilsigtede.

I det vestafrikanske land Guinea-Bissau har forskerne lavet flere store undersøgelser, som i højere eller mindre grad understøtter hypotesen om, at levende vacciner kan stimulere immunforsvaret og dermed sænke risikoen for død. Levende vacciner er dem, der indeholder en tæmmet version af den virus eller bakterie, man vaccinerer imod.

Læs om deres forskning i Guineau-Bissau her, her og her.

Det er svært at efterprøve, om forskerne i deres nye studie er påvirket af deres tidligere forskning, så de – bevidst eller ubevidst – er kommet til at udvælge og tolke data på en måde, som understøtter deres hypotese.

Det er velkendt, at forskere på den måde kan være biased i deres tolkning af data.

»Det er deres niche at se på de her uspecifikke effekter af vacciner,« siger Jan Pravsgaard, der forsker i adenovirus-vacciner og er professor i immunologi på Københavns Universitet.

»I et studie, som det, de har lavet, kan man få de resultater, man har behov for, afhængigt af om man er for eller imod de forskellige vacciner,« tilføjer han.

En protokol ville være en fordel

For at undgå at bias påvirker et resultat, kan forskere beskrive grundigt, hvordan de vil indsamle data, hvordan de vil analysere dem, og hvad det helt præcis er, de vil undersøge, før de går i gang med et studie.

Beskrivelsen kan forskerne publicere i en protokol, så andre forskere kan tjekke, om de har gjort det, de på forhånd har sat sig for, eller om de er gået på statistisk fisketur, hvor de har analyseret deres data på en måde, som understøtter det budskab, de gerne vil have frem.

»Det ville være rart, hvis de havde præregistreret studiet i en protokol. Det er ikke påkrævet, men da forskningen er lidt kontroversielt, kunne det være en meget god idé,« siger Anders Hviid.

\ Læs mere

Er ‘optimisme-bias’ vores svage punkt i kampen mod COVID-19?

\ Læs mere

RNA-coronavacciner: Kan vi stole på dem?

Sæt gang i flere forsøg

SDU-forskerne lægger i deres studie ikke skjul på, at der er betydelige usikkerheder i deres beregninger, og at de ikke kan påvise, at der er en årsagssammenhæng – altså at adenovirus-vaccinerne reducerer den overordnede dødelighed mere end mRNA-vaccinerne.

Men de mener, at deres fund giver anledning til, at det bliver undersøgt nærmere.

Det kan man gøre ved at opgøre dødeligheden i store, langvarige randomiserede forsøg, hvor en population deles tilfældigt op i to grupper, der enten får en adenovirus-vaccine eller en mRNA-vaccine.

»Forskellene skal udforskes, ideelt set i randomiserede forsøg med mRNA og adenovirus-vector-vacciner head-to-head, der sammenligner langtidseffekterne på den samlede dødelighed,« skriver Christine Stabell Benn på LinkedIn.

Christian Gluud er enig i den pointe.

»Jeg mener også, at der er brug for langvarige, randomiserede forsøg, hvor man sammenligner effekten af de to vaccinetyper. Det er en kæmpe svigt i vores udvikling af medicin generelt, at sådan nogle forsøg er meget svære at få gennemført,« siger Christian Gluud.

Dyrt og omstændigt

Christian Gluud og kollegaer udgav i januar 2022 en gennemgang af den samlede forskning i effekterne af COVID-19-vaccinerne i det videnskabelige tidsskrift Plos One.

Studiet – et systematisk review – var ligesom SDU-forskernes begrænset af, at der ikke er nok data, fordi man ikke har fulgt forsøgspersonerne længe nok til at få viden om, hvordan vaccinerne på sigt påvirker dødeligheden.

Anders Hviid hilser forslaget om mere forskning velkomment.

»Men jeg forstår ikke, hvorfor det skal være et krav. Det bliver sat op, som om at det er myndighederne, der skal sætte den slags forsøg i værk og betale for dem. Men det er vanvittigt dyrt og omstændigt,« siger han og tilføjer:

»Der er ingen tvivl om, at mRNA-vaccinerne beskytter mod alvorlig COVID-19-sygdom og dermed død. Hvis der er uspecifikke effekter ved adenovirus-vaccinerne, som reducerer dødeligheden yderligere, vil jeg tro, at det er ganske små effekter.«

Anders Hviid opfordrer forskerne til selv at undersøge det nærmere:

»Hvis de vil lave den slags forsøg, må de selv ud at finde penge til det,« mener han.

Til det svarer Frederik Schaltz-Buchholzer:

»Jeg tror, at de fleste danskere finder det besynderligt, at der på trods af manglende evidens blev investereret 80 milliarder kroner i COVID-tests og store milliardbeløb på COVID-vacciner, uden at der samtidig er investeret i, at uafhængige forskere kan gå vaccinerne efter i sømmene.«

Læs hele Frederik Schaltz-Buchholzers svar på kritikken, der bliver rejst i denne artikel, i boksen nedenfor.