Petra Hamerlik

Forskere lægger vigtig brik i gåden om hjernekræft Opdagelsen af en hidtil ukendt gen-reguleringsmekanisme giver klinikerne et nyt prognostisk redskab til at screene patienter med aggressive hjernetumorer. Det essentielle fund kan på sigt bane vej for bedre behandling til den dårligt stillede patientgruppe.

En gruppe forskere fra Kræftens Bekæmpelse har taget et stort skridt i retning af at forstå de cellulære overlevelsesmekanismer, som ondartede hjernetumorer (glioblastom) benytter sig af, og som gør dem umulige at komme fuldstændig til livs.

Glioblastom er den mest udbredte form for hjernekræft og samtidig én af de mest aggressive og resistente kræftformer. Patienterne har en gennemsnitlig overlevelse på ca. 1-1,5 år efter, at deres tumor er blevet fjernet med kirurgi og efterfølgende behandlet med en kombination af stråling og kemoterapi.

»Vi har gjort et rigtig vigtigt fund, som bringer os en del tættere på forståelsen af sygdommens kompleksitet. Uden behandling har disse patienter en overlevelse på omkring tre måneder, og derfor er det så ekstremt vigtigt, at vi bliver klogere på nye livsforlængende behandlinger. Den mekanisme, vi har defineret, kan til at begynde med anvendes som et prognostisk screeningsredskab i klinikken. Men vi håber på, at det indenfor en årrække lykkes at udvikle lægemidler rettet mod mekanismen,« siger Petra Hamerlik, der er leder af Brain Tumor Biology Group under Kræftens Bekæmpelse.

Omvendt virkningsmekanisme

I tidligere studier har Petra Hamerlik og hendes forskergruppe vist, at glioblastom har en evne til at undgå den ødelæggende effekt af kemoterapi og stråling og dermed i vid udstrækning overleve behandlingen.

Studiet blev fulgt op af et retrospektivt studie i en kohorte af tjekkiske patienter med malignt melanom (WHO grad 2-4). Her kunne forskerne påvise, at udtrykket af genet BRCA1 steg med stigende grad af malignitet. Og at BRCA1-genet fungerede som prognostisk markør for overlevelse: Jo mere BRCA1 kræftcellerne udtrykte, des kortere levede patienterne.

I det aktuelle studie har forskerne arbejdet med at kortlægge overlevelsesmekanisme og har i den forbindelse gjort et opsigtsvækkende fund. Det viser sig, at  BRCA1 i glioblastom virker modsat sammenholdt med genets virkningsmekanisme i andre kræftformer.

I f.eks. bryst- og ovariekræft har BRCA1 en hæmmende effekt, mens det i glioblastom øger kræftcellernes overlevelsesmuligheder. Hvis BRCA1 fjernes fra glioblastom-cellelinjer, så dør cellerne meget hurtigt. Fjernes BRCA1 i andre kræfttumorer, fortsætter cellerne med at vokse.

Petra Hamerlik forklarer, at det unikke ved glioblastom er, at BRCA1 – foruden at beskytte kræftcellerne mod skader fra bl.a. stråling og kemoterapi – regulerer genet RRM2, der er ansvarligt for at syntetisere DNA. Således udstyrer BRCA1 glioblastom-cellerne med en dobbelt overlevelses-mekanisme ved at beskytte cellerne mod stråling og kemoterapi samt sørge for at der kontinuerligt dannes nyt DNA.

»Når vi fjerner BRCA1, kortsluttes reparations-mekanismen, og dannelsen af nyt DNA stopper med at finde sted, og så dør kræftcellerne. Overlevelses-mekanismen, som cellerne anvender til at beskytte sig selv, er ikke beskrevet før. Det er anderledes end hos andre kræftformer, hvor cellerne fortsætter med at vokse, hvis vi fjerner BRCA1,« siger Petra Hamerlik.

Tidligere læge på Rigshospitalets neurokirurgiske klinik, Jiri Bartek Jr., som har været med til at sætte gang i forskningsprojektet, fortsætter:

»Den klare sammenhæng mellem BRCA1 og graden af malignitet betyder, at BRCA1 kan fungere som prognostisk markør for patienter med malignt gliom. Som kliniker kan det i fremtiden forhåbentlig hjælpe os til at behandle og rådgive patienterne på den bedst mulige måde og give dem et mere reelt billede af deres prognose,« siger han.

Industrien skal bide på

Petra Hamerlik forklarer, at glioblastom er en meget heterogen kræftform, og at det derfor er naivt, at tro at denne ene sikkerhedsmekanisme er nøglen til at få bugt med sygdommen. »Tumorerne finder altid alternative overlevelsesstrategier – det er både det interessante og det frustrerende ved at arbejde med denne kræftform. Men vores fund lader til at være én måde at bremse progressionen på,« siger hun og tilføjer, at forskergruppen allerede har sat en række opfølgende projekter i gang, som kigger nærmere på andre cellulære faktorer, som potentielt kan spille en rolle for udviklingen af glioblastom.

Ud over at kortlægge den BRCA1-regulerede celle-mekanisme, er det lykkedes forskerne at hæmme mekanismen med præparatet Triapine. Triapine har i andre studier vist sig at beskytte hjernen mod degeneration, og det kan vise sig at blive nyttig viden i forhold til at udvikle et nyt lægemiddel mod glioblastom.

»Prækliniske studier har vist, at Triapine beskytter den raske hjerne og er samtidig en meget effektiv hæmmer af glioblastom-cellernes overlevelsesmekanisme. De to ting tilsammen indikerer et stort potentiale for lægemiddeludvikling,« siger Petra Hamerlik.

Næste skridt er at få et lægemiddelfirma til at gribe bolden og gå videre med implementering af dette i et klinisk studie, siger hun.

»Det er vigtigt at forstå mekanismerne bag glioblastoms udvikling, men allervigtigst er det at gøre noget for patienterne. Det skylder vi dem. Vi har arbejdet med projektet i fire år – ofte i døgndrift – så det er en stor glæde, at det har vist sig at bære frugt. Det er et gennembrud for mit laboratorium, at vi har fundet en ny biomarkør, som kan kortlægge patienternes prognose bedre, men jeg er først rigtig tilfreds, når vi får udviklet et lægemiddel, som kan bremse sygdomsudviklingen,« siger Petra Hamerlik.

Unikt samarbejde med Riget

Forskningsresultaterne udspringer af et unikt samarbejde mellem Kræftens Bekæmpelse og Rigshospitalet. I flere år har kirurgerne på neurokirurgisk afdeling på Rigshospitalet rekrutteret glioblastom-patienter til at donere tumorvæv, som efter det kirurgiske indgreb sendes til Kræftens Bekæmpelse.

Forud for operationen bliver patienterne bedt om at tage stilling til, hvorvidt de ønsker at indgå i forskningsprojektet. Takker de ja transporteres halvdelen af det udtagne væv direkte fra operationsgangen til Petra Hameriks laboratorie på Kræftens Bekæmpelse, mens den anden halvdel tilhører patologisk afdeling.

Vævet, der sendes til Kræftens Bekæmpelse, nedkøles og lægges i et specielt vækstmedie, så det har de bedste forudsætninger for at klare transporten og for efterfølgende at kunne anvendes til forskning efterfølgende.

Samarbejdet er det eneste af sin karakter i Norden.

»Almindeligvis rekrutteres patienter til at donere væv til et specifikt forskningsprojekt. Men her har vi skabt en stor forskningsbiobank, som kan anvendes de næste mange år,« fortæller Jiri Bartek Jr., som i sin tid var primus motor på at få stablet samarbejdet på benene.

Overlæge Jane Skjøth fra neurokirurgisk afdeling leder sammen med klinikchef Jannick Brennum forskningsprojektet fra Rigshospitalets side, og hun ser, at det har åbnet døren for at bedrive langt bedre grundforskning.

»Patienterne er så syge og trænger så meget til hjælp. Jeg ser samarbejdet som mit bidrag til forskning. Det store forkromede mål er, at den forskning, der foregår på Kræftens Bekæmpelse, kommer tilbage til klinikken,« siger Jane Skjøth og fortsætter:

»Det hjælper ikke nødvendigvis de patienter, som deltager i studiet. Men deres bidrag indgår i behandlingsforsøg fremadrettet. Operationen er den samme som ellers og er ikke til skade for patienterne. Stort set alle siger da også ja til at medvirke.«

Samarbejdet er drevet af frivillige kræfter, og det er typisk medicinstuderende eller studerende i en etårs forskerstilling, som fragter vævsprøver fra Rigshospitalet til Kræftens Bekæmpelse.

Samarbejdet er støttet af frivillige kræfter. Bl.a. støtter personalet på afdelingen generelt godt op om projektet, hvilket ifølge Jane Skjøth er meget vigtigt for, at projektet kan gennemføres med en høj patientdeltagelse.

Desuden er flere medicinstuderende i forskningsstillinger involveret, og oftest er det dem, der fragter vævsprøver fra Rigshospitalet til Kræftens Bekæmpelse.

Skriv kommentar